Форма выпуска:
таблетки диспергируемые
Состав:
1 таблетка диспергируемая содержит:
активное вещество: деферазирокс 500 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К 30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Фармакотерапевтическая группа:
комплексообразующее средство
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Деферазирокс является комплексообразующим тройным лигандом для приема внутрь, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его с в соотношении 2:1. Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.
В исследовании обмена железа у взрослых больных Р-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом при применении Эксиджада в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0.0119 мг Fe/кг, 0.329 мг Fe/кг и 0.445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.
Применение Эксиджада было изучено у взрослых пациентов и детей ? 2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных трансфузий включали: р -талассемию, серповидно-клеточную анемию, и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).
Ежедневное применение Эксиджада в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем, соответственно, почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась, в среднем, почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении Эксиджада у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение препарата в суточной дозе 10 мг/кг в течение одного года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку уровень ферритина в сыворотке крови, определяемый ежемесячно, отражал изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (tmax) составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с внутривенным введением. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с высоким содержанием жира (содержание жира обуславливает >50% энергетической ценности) и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака. Биодоступность (по AUC ) деферазирокса умеренно (приблизительно 13-25%) повышалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров.
Общая экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).
В равновесном состоянии Сmах и AUC0-24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции - 1.3-2.3.
Распределение
Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся объем распределения -приблизительно 14 л у взрослых.
Биотрансформация
Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Деферазирокс подвергается глюкуронизации главным образом с помощью UGT1A1 и в меньшей степени - UGT1A3. Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый CYP450, выражен в небольшой степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется. In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.
Выведение
Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний период полувыведения (t1/2) варьирует от 8 до 16 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.
Фармакокинетика деферазирокса у пациентов пожилого возраста ? 65 лет не изучена.
У пациентов с нарушениями функции печени пли почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Повышение уровней печеночных трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.
Показания к применению
Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому ингредиенту препарата.
Опыт применения Эксиджада у детей младше 2-х лет отсутствует.
Применение при беременности и в период лактации
Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Не рекомендуют применять Эксиджад у беременных женщин, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительном количестве поступает в материнское молоко. Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Женщинам, получающим лечение Эксиджадом, не рекомендуется продолжать кормление грудью.
Способ применения и дозы
Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом
Терапию препаратом Эксиджадрекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).
Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).
Препарат Эксиджад следует принимать внутрь, I раз в сутки, натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и то же время.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 20 мг/кг массы тела.
Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитарной массы более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения количества железа в организме, может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг.
Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормальной концентрации железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.
Для пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином, начальная доза препарат Эксиджад должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Эксиджад можно начинать с 20 мг/кг в сутки).
Подбор дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить «шагами»; «шаг» составляет 5-10 мг/кг. Направление корректирующих изменений дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа).
При неэффективности препарата в дозе 30 мг/ кг (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ? 2500 мкг/ л), дозу следует увеличить до 40 мг/ кг. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Пациентам при достижении целевой концентрации ферритина сыворотки (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с «шагом» 5-10 мг/кг) снижение дозы препарата для того, чтобы обеспечить поддержание концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне.
Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Эксиджад.
У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Эксиджад, также как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата.
Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией
Хелаторная терапия препаратом Эксиджад у данной категории пациентов возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ? 5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови > 800 мкг/л). Если у пациентов не оценивалось СЖП хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад составляет 10 мг/кг массы тела.
Подбор дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови. Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5-10 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ? 7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющемся (без тенденции к снижению) уровне ферритина сыворотки > 2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Эксиджад у пациентов с талассемией в дозе более 20 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в данной дозировке).
Если оценка СЖП не проводится и концентрация ферритина сыворотки крови ? 2000 мкг/л доза препарата Эксиджад не должна превышать 10 мг/кг массы тела.
У пациентов, получающих терапию в дозе более 10 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Эксиджад при достижении СЖП < 7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина ? 2000 мкг/л.
Терапия препаратом Эксиджад должна быть окончена при достижении СЖП < 3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина < 300 мкг/л. В дальнейшем возможно возобновление терапии при наличии терапевтической необходимости.
Пациенты в возрасте ?65 лет
Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте ?65 лет отмечалось повышение частоты нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у данной категории пациентов следует проводить тщательный мониторинг НЯ и при необходимости снижать дозу препарата.
Дети и подростки (от 2 ло 17 лет)
Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчете дозы для этой категории пациентов следует учитывать изменение массы тела с течением времени.
Пациенты с нарушениями функнии почек
Лечение препаратом Эксиджад следует проводить с осторожностью у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Необходимо с осторожностью применять препарат Эксиджад у пациентов с КК >60 мл/мин, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, дегидратация или тяжелые инфекции.
Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Концентрация креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.
Пациенты с нарушениями функции печени
Препарат Эксиджад не изучался у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно.
Правила применения препарата
При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад необходимо принимать на голодный желудок и не менее чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно н то же время суток.
Из диспергируемых таблеток готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым, или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость.
Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.
Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяется медленно с образованием пены, препарат Эксиджад не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.
С осторожностью
С осторожностью применять у пожилых пациентов в возрасте > 65 лет; пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы или с КК более 60 мл/мин, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, дегидратация или тяжелые инфекции; соблюдать осторожность следует при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени (применение препарата Эксиджад у данной категории пациентов не изучено), при одновременном применении с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь); с осторожностью применять препарат у пациентов со снижением количества тромбоцитов <50x10 9/л