Гипотензивное средство, стимулятор гуанилатциклазы.
Механизм действия
Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), фермента сердечно-легочной системы и рецептора оксида азота (NО).
При связывании NО с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Легочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ. Риоцигуат имеет двойной механизм действия. Он сенсибилизирует цГМФ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-цГМФ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от NО.
Риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO-рГЦ-цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ.
Эффективность у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ)
Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (CHEST-1), включавшего неоперабельных пациентов или пациентов с персистирующей и/или рецидивирующей ХТЭЛГ после проведенной легочной эндартерэктомии (группа 4, по классификации Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ). В исследование был включен 261 пациент с различной степенью тяжести заболевания (функциональными классами, ФК), из них 31% пациентов относится ко II функциональному классу по классификации ВОЗ (ФК I ВОЗ), 64% - ФК III ВОЗ, со средней дистанцией в тесте 6-минутной ходьбы (6МХТ, 150-450 м) 347 м.
Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 16 неделе по сравнению с исходной
В ходе лечения достигнуты результаты:
- изменение в дистанции 6МХТ к 16 неделе в группе риоцигуата на 46 м по сравнению с плацебо (р<0.0001);
- существенное снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -246 дин×с×см-5; 95% доверительный интервал (ДИ) от -303 до -190; р<0.0001;
- существенное снижение N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -444 нг/л, ДИ от -843 до -45 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;
- существенное улучшение, как минимум на один ФК, на 16 неделе в группе риоцигуата у 33% пациентов, в группе плацебо - 15%; снижение как минимум на один ФК у 5% пациентов в группе риоцигуата, 7% в группе плацебо (р=0.0026). ФК без изменений у 62% пациентов группы риоцигуата, 78% - в группе плацебо.
Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: статистически значимое снижение ЛСС, среднего давления в легочной артерии (сДЛА) (минус 5.0 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.47 л/мин/м2; (р<0.0001).
Долговременное лечение ХТЭЛГ (CHEST-2) включало 237 пациентов, которые завершили исследование CHEST-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 388 дней. В исследовании CHEST-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 98%.
Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ)
Эффективность оценивалась в ходе рандомизированного двойного слепого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы (PATENT-1), в котором принимало участие 443 пациента (исходный клинический статус: 42% ФК II, 54% ФК III по классификации ВОЗ, средняя дистанция в 6МХТ (150-450 м) 363 м), не получавших лечения, либо получавших терапию антагонистами рецепторов эндотелина (ЭРА) или аналогом простациклина (АП) (ингаляционно, внутрь или п/к). Популяция пациентов включала в себя мужчин и женщин в возрасте от 18 до 80 лет; 61% - идиопатическая ЛАГ, 2% - наследственная ЛАГ, 25% - ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани, 8% - ЛАГ, ассоциированная с врожденным пороком сердца, 3% - ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией, 1% - ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков или амфетамина (группа 1 по классификации ВОЗ).
Первичная конечная точка эффективности: изменение дистанции в 6МХТ к 12 неделе
В ходе лечения достигнуты результаты:
- изменение дистанции 6МХТ к 12 неделе в группе риоцигуата на 36 м по сравнению с плацебо (р<0.0001);
- существенное снижение ЛСС р<0.0001, плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -226 дин×с×см-5; 95% ДИ от -281 до -170; р<0.0001;
- существенное снижение NT-proBNP плацебо-корригированное среднее изменение от исходного -432 нг/л, 95% ДИ от -782 до -82 в группе риоцигуата по сравнению с плацебо;
- существенное улучшение как минимум на один ФК в группе риоцигуата у 21% пациентов, в группе плацебо — 14%;
- отсрочка клинического ухудшения по времени отмечалась в группе риоцигуата (р=0.0046; стратифицированный лог-ранговый критерий);
- значительно меньше проявлений клинического ухудшения к 12 неделе в группе риоцигуата (1.2%) в сравнении с плацебо (6.3%) (р=0.0285, критерий Мантеля-Гензеля);
- оценка одышки по шкале Борга: существенное улучшение (-0.4 для риоцигуата в сравнении с +0.1 для плацебо; р=0.0022).
Наблюдалось улучшение гемодинамических параметров в группе риоцигуата по сравнению с плацебо: сДЛА (минус 3.8 мм рт.ст., р<0.0001) и увеличение СИ (на 0.56 л/мин/м2; р<0.0001).
Долговременное лечение ЛАГ (PATENT-2) включало 363 пациента, которые завершили исследование PATENT-1. Средняя продолжительность лечения на момент среза данных - 438 дней. В исследовании PATENT-2 наблюдались дальнейшие улучшения со стороны дистанции 6МХТ и ФК. Однолетняя выживаемость - 96%.
Всасывание
Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая (94%). Риоцигуат быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1-1.5 ч после приема внутрь. Всасывание риоцигуата происходит на всем протяжении ЖКТ, преимущественно в верхних отделах. В дистальных отделах ЖКТ всасывание снижается. Применение препарата одновременно с приемом пищи не влияло на значение AUC риоцигуата, Cmax снижалась до минимального предела (снижение на 35%). Данное изменение считается клинически незначимым.
Распределение
Связывание с белками крови высокое и составляет приблизительно 95%. Основными связывающими компонентами являются альбумин сыворотки крови и альфа1-кислый гликопротеин.
Vd является средним, при этом в равновесном состоянии он составляет приблизительно 30 л.
Метаболизм
N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2J2, является основным путем метаболизма риоцигуата, приводящим к образованию его основного циркулирующего метаболита (фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуата), который в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид.
Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита риоцигуата в печени и легких. Этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами, например, содержащимися в дыме от сигарет.
Выведение
T1/2 составляет примерно 7 ч у здоровых добровольцев и около 12 ч у пациентов. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33-45%) и через кишечник (48-59%). От 4 до 19% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками, приблизительно 9-44% - через кишечник.
На основании данных in vitro установлено, что риоцигуат и его основной метаболит являются субстратами для транспортных белков P-gp (Р-гликопротеин) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Риоцигуат является препаратом с низким клиренсом (системный клиренс равен приблизительно 3-6 л/мин).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) отмечалась более высокая концентрация риоцигуата в плазме крови, чем у молодых, при этом показатели AUC были приблизительно на 40% выше у пожилых, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) не отмечалось клинически значимых изменений действия препарата. У пациентов с циррозом печени, сопровождающимся умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В), средняя AUC риоцигуата увеличивалась на 50-70% в сравнении со здоровыми добровольцами из группы контроля. Применение риоцигуата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, поскольку клинические данные для таких пациентов отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, средние величины нормализованного по дозе и интенсивности действия риоцигуата были выше. Соответствующие показатели для основного метаболита были выше у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с КК 80-50 мл/мин, 49-30 мл/мин и менее 30 мл/мин концентрация риоцигуата в плазме крови (AUC) увеличивалась на 43%, 104% или 44%, соответственно. Нет данных для пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе. Следовательно, применение препарата противопоказано у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на гемодиализе.
Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, возможность выведения его с помощью диализа представляется маловероятной.
Не выявлено существенных различий эффективности риоцигуата в зависимости от пола, этнической группы или массы тела пациента.
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ), группа 4 по классификации ВОЗ:
— неоперабельная ХТЭЛГ;
— персистирующая или рецидивирующая ХТЭЛГ после оперативного лечения.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), группа 1 по классификации ВОЗ, II-III ФК по классификации ВОЗ (в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина или простаноидами):
— идиопатическая ЛАГ;
— наследственная ЛАГ;
— ЛАГ, ассоциированная с болезнями соединительной ткани.
— одновременный прием с нитратами или донаторами оксида азота (такими, как амилнитрит) в любой лекарственной форме;
— одновременное применение с препаратами группы ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), в т.ч. с препаратами группы ингибиторов ФДЭ-5, такими, как силденафил, варденафил, тадалафил, или с препаратами группы неспецифических ингибиторов ФДЭ, такими как дипиридамол и теофиллин;
— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
— тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С), т.к. опыт клинического применения отсутствует;
— тяжелая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт.ст.), т.к. опыт клинического применения отсутствует);
— тяжелые нарушения функции почек (КК менее 15 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе (опыт клинического применения отсутствует);
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к риоцигуату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
С осторожностью следует назначать препарат в следующих ситуациях:
— у пациентов с легочной гипертензией, имеющих дополнительные факторы риска кровотечения из дыхательных путей, особенно у тех, кто получает антикоагулянтную терапию;
— у пациентов, получающих гипотензивную терапию, или у пациентов с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией либо тяжелой обструкцией путей отттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией;
— при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и мощными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммуносупрессивный препарат циклоспорин А;
— у пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин);
— у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В);
— у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше).
Препарат принимают внутрь. Адемпас можно принимать во время еды или независимо от времени приема пищи.
Начало терапии
Рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 3 раза/сут на протяжении 2 недель. Таблетки должны приниматься 3 раза/сут с интервалом примерно 6-8 ч, одновременно с приемом пищи или независимо от времени приема пищи.
При систолическом АД ≥95 мм рт.ст. и отсутствии симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0.5 мг каждые 2 недели до максимальной суточной дозы 2.5 мг 3 раза/сут.
При систолическом АД <95 мм рт.ст. и при условии отсутствия симптомов артериальной гипотензии дозу следует оставить прежней.
Если в любой момент на этапе титрования дозы систолическое АД <95 мм рт.ст. и при этом отмечаются признаки артериальной гипотензии, текущую разовую дозу следует уменьшить на 0.5 мг, т.е. рекомендовать назначить ранее принимаемую и хорошо переносимую дозу.
Поддерживающая доза
Подобранную дозу следует поддерживать, если только не развиваются симптомы артериальной гипотензии.
Максимальная суточная доза препарата Адемпас составляет 7.5 мг.
В случае пропуска очередной дозы препарата следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой применения.
В случае развития нежелательных реакций после применения назначенной дозы препарата, доза может быть снижена в любой момент проведения лечения.
Отмена лечения
В случае необходимости перерыва в лечении на 3 дня и более, следует вернуться к начальной дозе и возобновить прием препарата, начиная с дозы 1 мг 3 раза/сут на протяжении 2 недель; затем продолжить лечение с последующим титрованием дозы, как это описано выше.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность препарата Адемпас не были изучены у пациентов в возрасте до 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, Адемпас противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) следует соблюдать особую осторожность при подборе дозы.
У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Противопоказано применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились.
Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс В) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас. При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность. Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С) противопоказано, т.к. исследования у данной группы пациентов не проводились.
Курящим пациентам настоятельно рекомендуется отказаться от табакокурения, поскольку концентрация риоцигуата в плазме крови у курящих пациентов существенно снижена в сравнении с некурящими. Если пациент начинает или прекращает курить в процессе лечения препаратом Адемпас, может потребоваться коррекция дозы препарата.
Особые указания
Веноокклюзионная болезнь легких
Применение препарата Адемпас у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких (ВОБЛ) не рекомендовано, поскольку легочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние таких пациентов. При появлении симптомов отека легких следует предположить возможность развития ассоциированной ВОБЛ. В таком случае лечение препаратом Адемпас следует прекратить.
Кровотечения из дыхательных путей
У пациентов с легочной гипертензией существует повышенная вероятность кровотечения из дыхательных путей, особенно среди пациентов, получающих антикоагулянтную терапию.
При лечении препаратом Адемпас риск серьезных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей может увеличиваться, особенно в присутствии факторов риска, таких как недавний эпизод серьезного кровохарканья, включая его лечение при помощи бронхиальной артериальной эмболизации. Следует регулярно оценивать соотношение риск-польза у каждого отдельного пациента.
Сосудорасширяющий эффект
Препарат Адемпас обладает сосудорасширяющими свойствами, что может привести к снижению АД. До назначения препарата следует тщательно оценить риск возникновения нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с сопутствующими заболеваниями (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, или с исходной артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией).
Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), не рекомендовано вследствие выраженного усиления действия препарата Адемпас.
Одновременное применение препарата Адемпас с мощными ингибиторами изофермента CYP1A1, такими как ингибитор тирозинкиназы эрлотиниб, и сильными ингибиторами P-gp/BCRP, такими как иммунодепрессант циклоспорин А, могут усилить действие препарата Адемпас. Эти препараты следует применять с осторожностью. Следует контролировать АД и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Адемпас.
Популяции пациентов, исследования у которых не проводились
Адемпас не был изучен в следующих группах пациентов, а, следовательно, его применение у них противопоказано:
— пациенты с систолическим АД менее 95 мм рт.ст. на момент начала лечения;
— пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С);
— пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящиеся на гемодиализе.
Информация для отдельных групп пациентов
У курящих пациентов эффективность риоцигуата снижается на 50-60%. Таким пациентам настоятельно рекомендуется бросить курить.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Сообщалось о случаях головокружения у некоторых пациентов, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с другими механизмами.
Беременность и лактация
При беременности препарат Адемпас противопоказан.
Препарат Адемпас не следует назначать женщинам в период лактации из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержания от приема препарата в период лактации следует принимать с учетом оценки соотношения риск-польза.
В исследованиях на крысах не наблюдалось воздействия на мужскую и женскую фертильность. Изучение эмбриотоксичности на моделях крыс и кроликов продемонстрировало репродуктивную токсичность риоцигуата. В исследовании на крысах наблюдался повышенный риск развития пороков сердца, так же как и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системном воздействии на организм матери, которое примерно в 7 раз превышало воздействие у человека (2.5 мг 3 раза/сут). В исследовании на кроликах, начиная с уровня системного воздействия, превышающего воздействие на человека в 3 раза (2.5 мг 3 раза/сут), наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность.
Не проводилось специальных исследований с применением риоцигуата для оценки его влияния на фертильность человека. Во время проведения лечения препаратом Адемпас женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.
Применение в детском возрасте
Безопасность и эффективность препарата Адемпас не была изучена у пациентов в возрасте до 18 лет. Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, Адемпас противопоказан пациентам в возрасте до 18 лет.
При нарушениях функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин, но более 15 мл/мин) отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас, поэтому при подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Противопоказано применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 15 мл/мин) или находящихся на гемодиализе, поскольку исследования у таких пациентов не проводились.
При нарушениях функции печени
Концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью, класс А) сходны с концентрациями риоцигуата в плазме крови у здоровых добровольцев.
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью, класс В)отмечался более выраженный эффект препарата Адемпас. При подборе дозы у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.
Применение препарата Адемпас у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, класс С) противопоказано, т.к. исследования у таких пациентов не проводились.
Применение в пожилом возрасте
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) следует соблюдать особую осторожность при подборе дозы.